海博為藥業(yè)高活性、高選擇性、高組織靶向性、口服KRAS G12D抑制劑亮相2024美國癌癥研究協(xié)會年會（AACR)
摘要號：3325/13
英文標(biāo)題：HBW-012-D and HBW-012-E are Novel, Potent, Selective, Safe, and Bioavailable KRAS G12D Inhibitors with Superior Anti-Tumor Efficacy in Mice
中文標(biāo)題：新型選擇性、安全高效的KRAS G12D抑制劑HBW-012-D和HBW-012-E在小鼠體內(nèi)顯示出優(yōu)異的抗腫瘤療效
生物活性高：通過對KRAS下游通路ERK蛋白的磷酸化及細胞增殖實驗檢測顯示，HBW-012-D、HBW-012-E對多種KRAS G12D突變的腫瘤細胞有很好的抑制作用，且在大量頭對頭活性對比測試中，明顯優(yōu)于目前全球推進最快、處于臨床Ⅰ期的MRTX1133。
抗腫瘤效果優(yōu)異：多個體內(nèi)藥效相關(guān)的動物模型研究顯示，在口服給藥10mg/kg條件下，HBW-012-D、HBW-012-E就能有效抑制腫瘤生長；高劑量條件下，能使腫瘤明顯消退，并體現(xiàn)出相對明確的劑量依賴關(guān)系。另外相關(guān)PK/PD研究顯示，腫瘤組織中的藥物濃度高于血漿中的藥物濃度近10倍左右，具有顯著的腫瘤組織靶向性。
組織靶向性明確：大鼠及犬的組織分布研究顯示，HBW-012-D、HBW-012-E在實驗動物的胰腺、結(jié)直腸及肺等組織靶器官中的藥物濃度高于血漿中的藥物濃度十多倍乃至數(shù)十倍，組織靶向性十分明確。
藥代動力學(xué)性質(zhì)良好：臨床前藥代研究顯示，在相同劑量條件下，HBW-012-D、HBW-012-E在大鼠、小鼠、犬和猴四個種屬上的口服暴露量均顯著高于MRTX1133，部分種屬暴露量的優(yōu)勢在100倍以上。
安全性良好：激酶譜篩選實驗顯示，在1000 nM濃度下HBW-012-D、HBW-012-E對217種激酶的抑制率均小于60%，具有很高的選擇性，初步提示其安全性良好。臨床前毒理研究方面，在大鼠50 mg/kg、100 mg/kg、200 mg/kg QD口服條件下連續(xù)給藥14天，HBW-012-D未見劑量相關(guān)的毒性反應(yīng)，安全性良好，暴露量也隨著給藥劑量的增加而增加；在犬15~30 mg/kg QD口服給藥14天條件下，HBW-012-D血常規(guī)及血生化無異常，并顯示出良好的安全性。
口服Pan-KRAS抑制劑的開發(fā)
Pan-KRAS抑制劑，對各種KRAS突變均有效，是目前研發(fā)的熱門方向。海博為藥業(yè)布局了全面的KRAS抑制劑研發(fā)管線，在開發(fā)KRAS G12D抑制劑的基礎(chǔ)上，還開發(fā)了高活性、高選擇性、良好藥代動力學(xué)特征的口服Pan-KRAS抑制劑。目前已篩選出具有顯著開發(fā)潛力的候選化合物HBW-016-K。
HBW-016-K對KRAS G12D、G12V、G12R、G13D等突變均具有很好的抑制作用，且臨床前藥代研究已表現(xiàn)出良好的藥代動力學(xué)特征；在 KRAS G12V小鼠體內(nèi)藥效模型研究中顯示，在口服給藥條件下，HBW-016-K可使腫瘤顯著消退。
關(guān)于KRAS G12D抑制劑
KRAS G12D 突變約占所有KRAS突變的26%，常見于胰腺導(dǎo)管腺癌、結(jié)腸癌以及非小細胞肺癌。特別是在治療手段極為有限的胰腺癌中，KRAS-G12D突變的發(fā)生率占KRAS突變的45%左右（約占所有胰腺癌的36%），存在著巨大且迫切的未被滿足的臨床需求。但是，目前針對KRAS G12D的靶向療法還處于相對早期的研究階段，臨床進展最快的是Mirati的MRTX1133，該藥在多個體內(nèi)模型中具有明顯的抑瘤作用（腹腔注射給藥），但其口服生物利用度極低，最后Mirati通過制劑手段在一定程度上解決了口服吸收的問題。
關(guān)于Pan-KRAS抑制劑
KRAS基因最常見的突變位點為12號和13號密碼子上，其中有7個突變熱點：G12C、G12R、G12S、G12V、G12D、G12A、G13V/D，這7種突變占到了KRAS突變的90%以上。Pan-KRAS抑制劑能夠靶向多種KRAS突變，為攜帶KRAS 突變的諸多癌癥類型提供治療選擇，而且在解決各種耐藥問題及聯(lián)合用藥方面也更有優(yōu)勢。因此開發(fā)一種針對G12D、G12V、G13D、G12C等突變均有效的Pan-KRAS抑制劑更有臨床價值及市場前景。
